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【生物类似药纵览】如何开展整体动物比对试验
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中国医药报 02版医药专刊 研发·智药2023年08月26日
评估质量分析比对试验和体外药效比对试验结果，若候选药和参照药尚有不确定是否影响药物安全性和有效性的差异，且认为非临床动物比对试验可有效评估该差异，则可开展相关动物比对试验。
生物类似药的相似性评价中，可能开展的动物实验有PK（药代动力学试验）、PD（体内药效学试验）和（或）重复给药安全性评价（含免疫原性），但通常无需开展安全药理学、生殖发育毒性和致癌性试验，一般也无需开展局部耐受性试验；但如果没有候选药辅料在临床拟用途径上的局部耐受数据，则应比较候选药与参照药的局部耐受性。与创新生物药研究不同，生物类似药非临床研究的主要目的是评价候选药与参照药的药理毒理作用的相似程度或差异，而不是孤立地评估候选药的药效和毒性。
设计动物比对试验时应参考参照药的数据，如半衰期、抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）产生时间、ADA滴度和毒性作用，且应选择药理相关动物种属进行试验，并遵循“替代（replacement）、优化（refinement）和减少（reduction）”的“3R”原则。在动物PK和PD比对试验中，应定量比较候选药和参照药的PK和PD指标，而且动物实验的药物暴露量应涵盖药物临床暴露量。欧美监管机构通常不要求开展动物重复给药毒性试验。若试验目的需要，可合理地精简试验（如候选药和参照药仅各设1个剂量，使用单性别动物，或不设恢复期），可不安乐死动物。如果重复给药比对试验仅设1个剂量进行相似性评价，则应选择能观察到候选药和参照药相关毒性反应的剂量。但在中国生物类似药研发中，精简重复给药毒性试验的案例尚不多。多是对候选药进行短周期（如连续28天给药；或按间期给药，共2~4次给药）毒理研究，参照药可设一组。无论何种设计，在PK和重复给药安全性评价试验中，应比较候选药和参照药的免疫原性。
另外，由于生物类似药开发与参照药开发的间隔时间比较长，研究中经常出现参照药的毒性反应与原来毒理试验研究不一致的现象。原因可能与系统误差有关，也不排除参照药原有毒理试验存在缺陷的情况，这需要研究人员结合临床不良反应进行个体数据系统分析。
截至2018年12月31日，在欧洲药物管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）批准的55个生物类似药中，有49个生物类似药的非临床研究资料可查。其中，1个药物（Inhixa，Clexane的生物类似药）未开展任何动物实验；48个生物类似药开展了动物实验。48个生物类似药中，开展动物药效学、安全药理学、PK（单次给药）、单次给药毒性、重复给药毒性、毒代动力学（TK）、免疫原性和局部耐受试验的药物数目分别为32、2、26、7、45、43、35和42。3个药物仅开展了动物药效学和PK试验（Pelmeg、Renflexis和Flixabi），无毒性试验，其中1个药物除开展动物药效和PK试验外，还在动物药效模型中进行了TK研究（Flixabi）。14个药物仅开展了动物药效学和重复给药毒性试验；8个药物仅开展了PK和重复给药毒性试验；8个药物仅开展了毒性试验；而且仅有15个药物同时开展了动物药效学、PK和毒性试验。有动物药效学研究的32个生物类似药中，共开展了50个药效学试验，其中48个为比对试验，2个为非比对试验。有重复给药毒性研究的45个生物类似药中，共开展了60个重复给药毒性试验，其中41个为比对试验，19个为非比对试验；其中，12个比对试验和4个非比对试验包含恢复期。可见，虽然49个批准上市的生物类似药中有48个开展了至少1项动物实验，但不是所有的生物类似药都同时进行了PD、PK和毒性试验，毒性试验的恢复期也极少见。
值得注意的是，这些生物类似药在2018年底之前获批，其非临床研究大概在获批前6~7年就已完成以支持临床研究。目前，欧美监管机构对生物类似药的动物实验采取具体问题具体分析的原则，一般不要求动物实验。这些经验值得中国生物类似药非临床研究借鉴。
（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）
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